Forscher nutzen die Fähigkeit von Zellen, sich selbst abzutöten, zur Behandlung von Hirntumoren

Das Glioblastom ist die Form von Hirntumoren, die bei Erwachsenen am häufigsten vorkommt. Da es keine Behandlung gibt und die Krankheit immer tödlich endet, betrachten wir sie als die tödlichste Art von Krebs. Die düstere Prognose hat Forscher und Neurochirurgen dazu veranlasst, die Biologie des Tumors besser zu verstehen, um wirksamere Behandlungen zu entwickeln.

Was ist Ferroptose?

Ferroptose ist eine Form des Zelltods, die durch die Entfernung bestimmter Aminosäuren aus der Nahrung verursacht werden kann. Higgins und ein Team von Forschern an der Columbia University haben gezeigt, dass Glioblastom-Tumorzellen besonders empfindlich auf Ferroptose reagieren. Diese Entdeckung wurde von Higgins gemacht.

„Zunächst haben wir herausgefunden, dass die Glioblastomzellen eher durch Ferroptose absterben, wenn wir ihnen in Tiermodellen bestimmte Aminosäuren entziehen“, so Dominique Higgins, MD, PhD, Assistenzprofessor. Des Weiteren entdeckten die Forscher, dass die Eliminierung dieser Aminosäuren aus unseren Medikamenten dazu führte, dass sie die Ferroptose in den Krebszellen wesentlich effektiver auslösten.

Die Forschungsergebnisse wurden in einer Veröffentlichung in Nature Communications vorgestellt.

Ferroptose ist eine Form des „programmierten Zelltods“, der von der Anwesenheit von Eisen abhängig ist. Dieser Tod wird durch einen biologischen Prozess verursacht, der die Zellen anweist, sich auf Befehl selbst zu zerstören. Da der Prozess des Zelltods in unserem Körper nur dann abläuft, wenn er unbedingt erforderlich ist, wird er durch verschiedene biologische Mechanismen weitgehend kontrolliert. Da die Ferroptose jedoch erst vor etwa zehn Jahren entdeckt wurde, beginnen die Experten erst jetzt zu verstehen, wie dieser Prozess funktioniert.

„Die jüngste Entdeckung der Ferroptose macht das Ganze noch spannender“, sagt Higgins, die dem Lineberger Comprehensive Cancer Center der UNC angehört. „Es handelt sich hierbei um ein sich rasch ausbreitendes Forschungsgebiet, und wir stellen fest, dass es für viele biologische Prozesse sehr wichtig ist, und zwar nicht nur bei Krebserkrankungen“, so der Forscher.

Was ist der Ansatz der Studie?

Jede einzelne Zelle verfügt über eine Reihe von Schutzmechanismen, die verhindern, dass die Ferroptose auf unvorhersehbar chaotische Weise abläuft. Cystein und Methionin sind zwei essenzielle Aminosäuren, die vorhanden sein müssen, damit der Prozess in den Zellen nicht beginnt. Meistens erhalten wir diese Aminosäuren durch die Nahrung, die wir zu uns nehmen. Daher kam Higgins‘ Studienteam zu dem Schluss, dass sie ihre Bemühungen auf diese Komponenten konzentrieren sollten.

Sie fanden heraus, dass die Glioblastomzellen mit wesentlich höherer Wahrscheinlichkeit durch Ferroptose abstarben, wenn sie den Tiermodellen mit einer speziellen Diät Cystein und Methionin entzogen. So konnten sie das Phänomen beobachten. Sie entdeckten auch, dass die von ihnen verwendeten Chemotherapie-Medikamente durch die Diät den programmierten Zelltod wirksamer auslösten. Dies bedeutete, dass extrem niedrige Dosen eine stärkere Wirkung entfalten konnten als in der Vergangenheit. Nach Einhaltung der Diät hatten die Tiermodelle schließlich eine höhere Überlebenschance.

Higgins: „Jetzt müssen wir einen Weg finden, diese Komponenten über die Ernährung zu eliminieren und gleichzeitig den Energiebedarf eines Patienten zu decken. Das ist besonders wichtig für Krebspatienten, die andere Anforderungen haben als der typische Patient“.

Higgins arbeitet zusammen mit Kollegen von UNC Lineberger an der Entwicklung einer klinischen Studie für Patienten mit Glioblastom. Die Tiermodelle haben gezeigt, dass die Diät erfolgreich ist, daher wird dies der erste Test dieser Art sein. Er will die Patienten vor der Operation auf die Diät setzen, um die Auswirkungen der Diät auf den Körper und den Tumor beobachten zu können. Nachdem der Tumor aus dem Gehirn entfernt worden ist, wird er eine Untersuchung durchführen, um festzustellen, wie gut die Tumore auf die Diät reagiert haben.

Da sich diese Art von Diät auch bei der Behandlung von Sarkomen, Lungenkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs als besonders vorteilhaft erwiesen hat, besteht Grund zu der Annahme, dass es möglich sein könnte, diese Diät in Verbindung mit einer Chemotherapie und/oder einer Operation einzusetzen, um Tumore in verschiedenen Teilen des Körpers zu beseitigen.

Higgins arbeitet auch mit Shawn Hingtgen, PhD, zusammen, der Professor für Pharmatechnik und Molekularpharmazie an der Eschelman School of Pharmacy der UNC und außerordentlicher Professor in der Abteilung für Neurochirurgie ist, um zu untersuchen, wie das Gehirn auf eine Behandlung in einer Umgebung reagiert, die seinem natürlichen Zustand ähnlicher ist.

Hingtgen ist der Hauptforscher des Projekts Brainslice. Dabei handelt es sich um eine Zusammenarbeit zwischen mehreren Institutionen zur Bewertung neurologischer Behandlungen unter Verwendung von Tumorproben, die auf Scheiben von Hirngewebe gezüchtet wurden. Higgins erklärte, dass dies eine bessere Methode sei als die bloße Beobachtung des Ansprechens auf eine Behandlung in einer Plastikschale, und dass dies daher die Methode sei, die verwendet werden sollte.

An der School of Medicine der University of North Carolina haben die Forscher Zugang zu einer Vielzahl von Forschungsinstrumenten, darunter das Project Brainslice, das nur eine dieser Ressourcen darstellt.

„Wir haben viele verschiedene Forschungsinstrumente, die es nur an der UNC gibt, und das ist einer der Hauptgründe, warum ich zur UNC kommen wollte“, sagte Higgins, der im Herbst 2022 in die Neurochirurgie der UNC eintrat. Allein schon wegen der Möglichkeit, ein klinisches Problem an einem präzisen Tiermodell zu studieren, sei dies einer der wenigen Orte im Land, die über eine solche Einrichtung verfügen, und einer der wenigen Orte weltweit, die dies tun können.

Hintergrund: Was ist ein Glioblastom?

Das Glioblastom, das früher als Glioblastoma multiforme bezeichnet wurde, hat eine sehr schlechte Überlebensprognose. Das Glioblastom ist die häufigste und aggressivste Form von Krebs, der im Gehirn entsteht, und seine Überlebensrate ist sehr gering. Die ersten Symptome und Anzeichen eines Glioblastoms sind nicht spezifisch für diese Krankheit. Sie können Kopfschmerzen, Persönlichkeitsveränderungen, Übelkeit und andere Symptome umfassen, die mit denen eines Schlaganfalls vergleichbar sind. Die Symptome verschlimmern sich häufig sehr schnell und können schließlich zum Koma führen.

Die Ursachen für die überwiegende Mehrheit der Glioblastome sind unklar. Eine Strahlentherapie in der Vorgeschichte oder eine genetische Veranlagung wie die Neurofibromatose oder das Li-Fraumeni-Syndrom sind Beispiele für weniger häufige Ursachen eines erhöhten Krebsrisikos. 15 Prozent aller Hirntumoren werden als Glioblastome eingestuft. Man geht davon aus, dass sie von Zellen namens Astrozyten ausgehen. In den meisten Fällen wird die Diagnose durch eine Kombination aus einer CT-Untersuchung, einer MRT-Untersuchung und einer Gewebebiopsie gestellt.

Derzeit gibt es keine bekannte Möglichkeit, das Auftreten des Krebses zu verhindern. Der erste Schritt der Behandlung ist in der Regel eine Operation, gefolgt von einer Chemo- und Strahlentherapie. Krebsmedikamente werden den Patienten routinemäßig als Teil der Chemotherapie verabreicht. Es ist möglich, hochdosierte Steroide zu verabreichen, um das Ödem und die Schwere der Symptome zu lindern. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der chirurgischen Entfernung des Tumors und der Verlängerung der Überlebenszeit, die jedoch nur wenige Monate beträgt.

Trotz der aggressivsten Behandlung kehrt der Krebs fast ausnahmslos zurück. Nach einer Krebsdiagnose wird die durchschnittliche Lebenszeit in Monaten gemessen, und nur 5-10 % der Betroffenen überleben länger als fünf Jahre. Die durchschnittliche Überlebenszeit ohne Therapie beträgt drei Monate. Nach dem Meningeom ist es die zweithäufigste Form eines primären Hirntumors. Es ist auch die häufigste Krebsart, die ihren Ursprung im Gehirn hat. Jedes Jahr erkranken etwa drei von hunderttausend Menschen an dieser Krankheit. Das typische Alter, in dem die Diagnose gestellt wird, liegt bei 64 Jahren, und Männer sind häufiger von der Krankheit betroffen als Frauen.

Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Gedächtnisverlust, Veränderungen der Persönlichkeit, der Stimmung oder der Konzentration sowie lokal begrenzte neurologische Störungen gehören zu den häufigsten Symptomen. Die Art der Symptome hängt eher von der Lage des Tumors als von seinen pathologischen Merkmalen ab. Es besteht die Möglichkeit, dass der Tumor sofort Symptome hervorruft. Iin einigen Fällen bleibt die Erkrankung jedoch symptomlos, bis der Tumor eine extrem große Größe erreicht hat.

Bei der Mehrzahl der Fälle ist die Ursache unbekannt. Etwa fünf Prozent werden durch vererbte Störungen verursacht. Zu den seltenen Risikofaktoren gehören Erbkrankheiten wie Neurofibromatose, tuberöse Sklerose, Li-Fraumeni-Syndrom und Turcot-Syndrom. Eine Strahlentherapie in der Vorgeschichte ist ein weiterer Risikofaktor. Aus noch nicht vollständig geklärten Gründen ist diese Erkrankung bei Männern häufiger anzutreffen.

Weitere Risikofaktoren sind die Exposition gegenüber Zigarettenrauch und Pestiziden sowie die Arbeit in Industriezweigen, in denen Gummi hergestellt oder Erdöl raffiniert wird. Es gibt Hinweise darauf, dass die Viren SV40, HHV-6 und CMV mit der Entstehung von Glioblastomen in Verbindung stehen.

Der Verzehr von gepökeltem Fleisch wurde in vielen Studien als potenzieller Risikofaktor untersucht. Bis zum Jahr 2023 gab es keine Hinweise auf ein Risiko. In ähnlicher Weise wurden die Exposition gegenüber Strahlung bei der medizinischen Bildgebung, Formaldehyd und elektromagnetische Felder im Haushalt, wie sie von Mobiltelefonen und elektrischen Leitungen in Häusern ausgehen, als potenzielle Risikofaktoren untersucht. Im Jahr 2015 gab es keine Hinweise darauf, dass sie ein Glioblastom verursachen.

Quellen

1. Pavan S. Upadhyayula, Dominique M. Higgins, Angeliki Mela, Matei Banu, Athanassios Dovas, Fereshteh Zandkarimi, Purvi Patel, Aayushi Mahajan, Nelson Humala, Trang T. T. Nguyen, Kunal R. Chaudhary, Lillian Liao, Michael Argenziano, Tejaswi Sudhakar, Colin P. Sperring, Benjamin L. Shapiro, Eman R. Ahmed, Connor Kinslow, Ling F. Ye, Markus D. Siegelin, Simon Cheng, Rajesh Soni, Jeffrey N. Bruce, Brent R. Stockwell, Peter Canoll. Dietary restriction of cysteine and methionine sensitizes gliomas to ferroptosis and induces alterations in energetic metabolism. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-36630-w
2. Glioblastoma, American Brain Tumor Association, 2023
3. Glioblastoma Information Page, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 2020.
4. Glioblastoma, Mayo Clinic, 2022.

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