Geburtsasphyxie – Neue Behandlung von Sauerstoffmangel während der Geburt

Hirnschäden durch Sauerstoffmangel während der Geburt (Geburtsasphyxie) sind weltweit eine der häufigsten Todesursachen bei Neugeborenen.

Sauerstoffmangel während der Geburt gehört zu den häufigsten Geburtskomplikationen und kann, wenn das Neugeborene überlebt, zu epileptischen Anfällen und schweren Hirnschäden (hypoxische Enzephalopathie) mit dramatischen Spätfolgen für die weitere Entwicklung des Kindes führen.

• Sauerstoffmangel (Asphyxie) bei Neugeborenen kann vor, während und nach der Geburt auftreten.

Eine mögliche Ursache für die Geburtsasphyxie ist eine unzureichende Durchblutung der Plazenta während der Schwangerschaft.

Möglich sind auch Komplikationen mit der Nabelschnur oder eine vorgeburtliche Infektion. Das Risiko ist auch erhöht, wenn die Mutter an Diabetes leidet, viel Alkohol trinkt oder raucht.

Wirksamere Therapieansätze bei Geburtsasphyxie

Forscherinnen und Forscher des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) haben die Behandlung mit 25 verschiedenen Wirkstoffen im Kleintiermodell getestet.

Dabei erwiesen sich sieben Substanzen als wirksamer als die herkömmliche Standardtherapie mit künstlicher Kühlung. Am besten schnitt Koffein ab.
Säuglinge, die während der Geburt einen Sauerstoffmangel (Geburtsasphyxie) erleiden, müssen sofort behandelt werden, da dieser Zustand zu Hirnschäden führt und eine unmittelbare Lebensbedrohung darstellt.

Entzündliche Prozesse im Gehirn, oxidativer Stress und andere Ursachen der Neurodegeneration werden als Mechanismen der Hirnschädigung durch Sauerstoffmangel diskutiert.

Nach einem Sauerstoffmangel bei der Geburt (Geburtsasphyxie) besteht beim Neugeborenen für etwa 72 Stunden die Möglichkeit einer therapeutischen Intervention (therapeutisches Fenster), wobei eine Behandlung so früh wie möglich erfolgen sollte.

Hypothermie bislang einzige Therapie

Seit einigen Jahren wird deshalb die so genannte therapeutische Hypothermie eingesetzt. Dabei wird die Körpertemperatur der Säuglinge über mehrere Tage auf etwa 33 °C abgesenkt und dann langsam wieder angehoben.

Durch die Senkung der Körpertemperatur (Hypothermie) wird der Stoffwechsel verlangsamt und das Gehirn kann sich regenerieren. Das erhöht die Überlebenschancen und verringert das Risiko von Spätfolgen, erklärt Prof. Hemmen Sabir. Der Wissenschaftler und Arzt ist Forschungsgruppenleiter am DZNE und Oberarzt an der Klinik für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin des Universitätsklinikums Bonn.

• In Ländern mit hohem Einkommen ist das Verfahren zwar etabliert, aber etwa 40 Prozent der behandelten Kinder profitieren nicht davon.

25 Wirkstoffen untersucht

Bislang ist die Hypothermie die einzige etablierte Therapie zur Behandlung der Folgen von Sauerstoffmangel während der Geburt. Medizinische Alternativen wurden weltweit erprobt – zumeist in Tierversuchen.

Die Forschungsergebnisse lassen sich jedoch nur schwer miteinander vergleichen, da sie von verschiedenen Forschergruppen und meist unter ungleichen Bedingungen durchgeführt wurden. Daher wollten Hemmen Sabir und sein Team eine Reihe von Verbindungen unter identischen Bedingungen testen.

Ausgehend von Studien anderer Forschergruppen ermittelten die Wissenschaftler insgesamt 25 vielversprechende Wirkstoffe, die anschließend an einem Kleintiermodell unter Sauerstoffentzug getestet wurden.

• Die Tiere wurden bis zu sechs Tage lang behandelt: je nach Wirkstoff und dessen Anwendungsbedingungen, die aus früheren Studien abgeleitet wurden.
• Bei einigen Wirkstoffen wurde eine erste Dosis kurz vor dem Sauerstoffentzug verabreicht.

Laut Sabir bedeutet dies, dass diese Wirkstoffe auf den Menschen übertragen werden, während die Mutter noch entbindet.

Dies könne dem Forscher zufolge beispielsweise bei offensichtlichen Risiken oder Komplikationen der Fall sein.

Dafür eignen sich aber nur Substanzen, die die Plazenta passieren können und damit aus dem Blutkreislauf der Mutter in den des ungeborenen Kindes übergehen.

• Diese Konstellation wurde in der Untersuchung gewissermaßen simuliert.

Koffein am wirksamsten bei Behandlung von Geburtsasphyxie

Am wirksamsten hat sich dabei die Behandlung mit Koffein erwiesen, der Verlust an Hirnsubstanz war hier am geringsten und auch deutlich geringer als bei der hypothermischen Behandlung, so Sabir.

• Koffein hat bekanntermaßen eine entzündungshemmende Wirkung.

Die Studie zeigt, dass Koffein auch extrem neuroprotektiv ist, so die Autoren der Studie.

Auch sechs weitere Wirkstoffe haben bessere Resultate erzielt als die Hypothermie. Hierzu gehören das Hormon Melatonin, ein Wirkstoff gegen Gicht, ein Antiallergikum und Fischöl.

Unter den insgesamt sieben besonders wirksamen Wirkstoffen befinden sich sowohl solche, die vor dem Sauerstoffentzug verabreicht wurden – wie Koffein – als auch solche, die erst danach angewendet wurden.

Vorteile einer Behandlung mit Koffein

 

Eine medikamentöse Behandlung hat nach Ansicht der Wissenschaftler den Vorteil, dass sie keine aufwendige medizinische Ausrüstung erfordert. Sollte sich Koffein tatsächlich als geeignetes Mittel erweisen, wäre es zudem kostengünstig und leicht verfügbar.

Vor einer Erprobung am Menschen müssten allerdings noch weitere Studien im Tiermodell durchgeführt und die Wirkmechanismen der verschiedenen Substanzen genauer untersucht werden, um den optimalen Wirkstoff oder mögliche Kombinationen zu identifizieren. Dazu stehen die Bonner Forscher in Kontakt mit internationalen Partnern.

• Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift Scientific Reports veröffentlicht und könnten den Forschern zufolge den Weg für neue Behandlungsmöglichkeiten für Neugeborene ebnen.

Wie oft kommt Sauerstoffmangel bei Geburt vor?

In Deutschland sind solche Vorfälle selten, aber weltweit gesehen ist die Erstickungsgefahr eine der Haupttodesursachen bei Neugeborenen.

• Weltweit sterben jährlich 1 Million Neugeborene an den Folgen des Erstickungstodes.

Koffein reduziert oxidativen Stress und verbessert sauerstoffinduzierte Lungenschäden

Eine Studie kommt zu dem Schluss, dass Koffein die Lunge vor Schäden schützen kann, die durch eine längere Sauerstofftherapie, wie sie bei Frühgeborenen angewandt wird, verursacht werden.

• Der Artikel ist der erste seiner Art, der die positiven Auswirkungen von Koffein auf die kleinsten Gewebestrukturen der Lunge untersucht. Die Studie wurde im American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology veröffentlicht.

Eine Langzeit-Sauerstofftherapie erhöht den oxidativen Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER), einem Netzwerk von Membranen, das am Aufbau von Proteinen beteiligt ist. Der erhöhte Stress im endoplasmatischen Retikulum führt zu Entzündungen und Problemen bei der Bildung von zu wenigen Blutgefäßen und Luftsäcken in der Lunge.

Forschende am Medical College of Wisconsin untersuchten zwei Gruppen von Rattenwelpen, die mehr als 90 Prozent Sauerstoff ausgesetzt wurden, um die Art von Sauerstofftherapie zu simulieren, die üblicherweise bei Frühgeborenen eingesetzt wird. Eine Gruppe wurde mit Koffein-Injektionen behandelt, die andere nicht („hoher Sauerstoffgehalt“).

Die beiden Gruppen wurden mit einer Kontrollgruppe von Welpen verglichen, die nur normaler Raumluft ausgesetzt waren.

• Die Anzahl der Blutgefäße in der Lunge der sauerstoffreichen Gruppe war deutlich geringer als in der Kontroll- und der Koffeingruppe.
• Laut dem Forscherteam verbesserte Koffein die Anzahl der Blutgefäße in der [sauerstoffexponierten] Gruppe.

Die Wissenschaftler stellten außerdem fest, dass bei den mit Koffein behandelten Rattenwelpen mehr neue Lungenbläschen entstanden und weniger Entzündungen und Marker für oxidativen Stress auftraten.

Die [Stress-]Reaktionen wurden alle durch Koffein abgeschwächt. Ferner entdeckten die Forscher, dass das endoplasmatische Retikulum in den Zellen, die die Blutgefäße in der Lunge auskleiden, in der sauerstoffreichen Gruppe breiter war als üblich.

• Diese strukturelle Veränderung, die in der Koffeingruppe nicht beobachtet wurde, ist ein weiterer Indikator für eine erhöhte Belastung des endoplasmatischen Retikulums.

Den Forschern zufolge ist die Art und Weise, in der Koffein die Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums bei Ratten minimiert, eine wegweisende Beobachtung.

Sie sind zuversichtlich, dass eine Koffeinbehandlung den oxidativen Stress reduzieren und die Blutgefäße und Lungenbläschen von Frühgeborenen schützen kann, die in ihren ersten Tagen auf Sauerstoff angewiesen sind.

Hypothermietherapie bei Neugeborenen mit Sauerstoffmangel kann Krampfanfälle auslösen

Bei Neugeborenen mit hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie besteht das Risiko von Krampfanfälle und Hirnschäden, die zu Behinderungen oder zum Tod führen können, sowohl während der Kühl- als auch während der Wiederaufwärmphase der Hypothermie-Therapie.

• Dies geht aus einer an mehreren Standorten durchgeführten Studie unter Leitung von Forschern des UT Southwestern hervor.

Für Neugeborene, die zum Schutz ihres Gehirns einer Kältetherapie unterzogen werden, besteht während der Aufwärmphase ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle und Hirnschäden, die zu Behinderungen oder zum Tod führen können.

Die Ergebnisse, die online in JAMA Neurology veröffentlicht wurden, könnten zu besseren Möglichkeiten führen, diese gefährdeten Patienten während einer oft übersehenen, aber kritischen Phase der Kühl- oder Hypothermietherapie zu schützen.

Laut der Studienleiterin Lina Chalak, M.D., Professorin für Pädiatrie und Psychiatrie an der UT Southwestern, gibt es zahlreiche wissenschaftliche Belege dafür, dass die Kühlung von Säuglingen, die während der Geburt nicht genügend Sauerstoff erhalten, ihre neurologischen Entwicklungsergebnisse verbessern kann, aber nur wenige Studien haben sich mit den Ereignissen befasst, die auftreten, wenn sie wieder auf eine normale Körpertemperatur erwärmt werden.

• Die Studie zeigt, dass während der Aufwärmphase ein deutlich erhöhtes Risiko für Krampfanfälle besteht, die normalerweise unbemerkt bleiben und langfristige Schäden verursachen können.

Millionen von Neugeborenen weltweit sind von der neonatalen hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) betroffen, einer Hirnschädigung, die zunächst durch Sauerstoffmangel während der Geburt verursacht wird.

Zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse werden Säuglinge, bei denen HIE diagnostiziert wurde, mit einer Kühldecke behandelt, die die Körpertemperatur auf bis zu 33,5 °C senkt, so Dr. Chalak – eine Behandlung, die vor 15 Jahren vom Neonatal Research Network der National Institutes of Health (NIH) eingeführt wurde.

Die ersten Studien haben gezeigt, dass es bei Säuglingen mit einer neonatalen hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) während der Kühlung häufig zu symptomlosen Krampfanfällen kommt – neurologische Ereignisse, die das Gehirn weiter schädigen können -, was dazu führte, dass die elektroenzephalographische (EEG) Überwachung zu einem Standardbestandteil des Hypothermieprotokolls wurde.

Dr. Chalak erklärte jedoch, dass Säuglinge während der Aufwärmphase, in der die Temperatur der Decke stündlich um 0,5 °C erhöht wird, bis sie eine normale Körpertemperatur erreichen, in der Regel nicht überwacht werden.

Um das Risiko von Krampfanfällen während der Aufwärmphase besser zu verstehen, untersuchten Dr. Chalak und Kollegen aus 21 verschiedenen Einrichtungen des Neonatal Research Network 120 Säuglinge, die an einer anderen Studie teilnahmen, in der zwei verschiedene Kühlprotokolle verglichen wurden, von denen eines länger und kälter als das andere war.

• Im Rahmen der neuen Studie wurden die Säuglinge auch mittels EEG überwacht, um zu prüfen, ob während der Kühl- und Aufwärmphase der Unterkühlung Krampfanfälle auftraten.

Beim Vergleich der Daten aus den letzten 12 Stunden der Kühlung und den ersten 12 Stunden der Wiedererwärmung stellten die Forschenden fest, dass die Wiedererwärmung die Wahrscheinlichkeit von Krampfanfällen um das Dreifache erhöht.

Außerdem war die Wahrscheinlichkeit, dass Säuglinge, die während des Aufwärmens einen Krampfanfall erlitten, bis zum Alter von 2 Jahren starben oder eine neurologische Behinderung aufwiesen, etwa doppelt so hoch wie bei Säuglingen, die in diesem Zeitraum keine Krampfanfälle erlitten.

• Dieses Ergebnis blieb auch dann bestehen, wenn man die Unterschiede zwischen den medizinischen Zentren und den Schweregrad der HIE bei den Neugeborenen berücksichtigte.

Es ist zwar nicht bekannt, wie das Auftreten von Anfällen bei Säuglingen mit HIE verhindert werden kann, aber die Behandlung von Anfällen, wenn sie auftreten, kann dazu beitragen, weitere Hirnschäden zu verhindern, so Dr. Chalak.

Daher kann die Überwachung sowohl während der Kühlung als auch während der Wiedererwärmung dazu beitragen, die Gehirne dieser jungen Patienten während der Genesung vor weiteren Schäden zu schützen.

Quellen

• American Physiological Society
• Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)
• Hemmen Sabir et al, Comparing the efficacy in reducing brain injury of different neuroprotective agents following neonatal hypoxia–ischemia in newborn rats: a multi-drug randomized controlled screening trial, Scientific Reports (2023). DOI: 10.1038/s41598-023-36653-9
• Ru-Jeng Teng et al. Attenuation of Endoplasmic Reticulum Stress by Caffeine Ameliorates Hyperoxia-Induced Lung Injury, American Journal of Physiology – Lung Cellular and Molecular Physiology (2017). DOI: 10.1152/ajplung.00405.2016
• Lina F. Chalak et al, Association of Increased Seizures During Rewarming With Abnormal Neurodevelopmental Outcomes at 2-Year Follow-up; A Nested Multisite Cohort Study, JAMA Neurol (2021). DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.3723

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